PET显像剂的质量要求 13N-氨水的质量要求

自1971年由Welch利用¹²C（d，n）¹³N核反应生产出¹³N以来，已有许多文献报道了¹³N-NH₃·H₂O的产生，并已成功的用于临床PET研究。¹³N-NH₃·H₂O已广泛应用于临床PET显像，无创地评价心肌和大脑等组织的血流灌注，在静息和负荷状态下利用¹³N-NH₃·H₂O PET心肌血流灌注显像早期诊断冠心病，并结合¹⁸F-FDG PET心肌代谢显像作为缺血心肌存活评价的“金标准”。¹³N-NH₃·H₂O作为PET放射性药物已被美国药典收录，我国药典尚未收录。

¹³N-NH₃·H₂O的合成方法有两种，即还原法和就地在线法。可根据回旋加速器的装备和设置来选择生产方法。

还原法是最常用的方法，利用¹⁶O（p,α）¹³N反应，用还原剂还原经质子照射¹⁶O-H₂O产生的¹³N-NO₂^-、¹³N-NO₃^-，加热并用He将产生的¹³N-NH₃传送到吸收液中，使其捕集到生理盐水或微酸性的生理盐水中。根据所使用的还原剂不同，而分为戴氏合金（Devarda’s Alloy）还原法和钛还原法。

戴氏合金（Devarda’s Alloy）还原法：戴氏合金是一种粉末状的铜锌铝合金，三种金属成分所占的比例各为50%，5%和45%。合成时将含有¹³N-NO₂^-、¹³N-NO₃^-的靶水用He加压传送到装有戴氏合金和NaOH（2 ：1 W/W）的密闭容器中，¹³N-NO₂^-、¹³N-NO₃^-一经还原成¹³N-NH₃，便由He气流将气态的¹³N-NH₃带入生理盐水溶液中。经过滤除菌后，即可得到高比活度的¹³N-NH₃·H₂O生理盐水溶液。该法操作简单，成本低廉，产物的放射性浓度高，可高达2220~2690MBq/ml，因此，能明显地产生“弹丸”效应。

钛还原法：使用氯化钛（TiCl₃）或氢氧化钛[Ti（OH）₃]，在碱性介质中完成还原反应，其整个生产过程与戴氏合金（Devarda’s Alloy）还原法相同。

在线法是一种比较传统的方法，起先利用甲烷气为靶材料，通过¹²C（d，n）¹³N核反应生产出¹³N-氨。以后随着回旋加速器技术的进步，用¹⁶O-H₂O为靶材料，通过¹⁶O（p,α）¹³N反应，建立就地在线还原法来生产¹³N-NH₃·H₂O。

就地在线还原法：利用乙醇作为反应过程中的氧化性自由基清除剂清除靶水中产生的氧化性基团，阻止经质子照射¹⁶O-H₂O而产生¹³N-NO₂^-、¹³N-NO₃^-等高氧化态的氮氧化物，在靶中直接产生¹³N-NH₃·H₂O。其方法是将乙醇加到无菌脱气的去离子水（电阻率大于15 MΩ.cm ）中成为1~5mmol/L的乙醇水溶液，以该溶液为靶材料，用20~35μA质子束流照射15~20min。轰击结束后，He气加压将靶水传送到与管道末端相连接的IC-OH阳离子交换滤筒，然后用注射用生理盐水洗脱，经过滤除菌后即获得可供注射用的¹³N-NH₃·H₂O显像剂。该法靶材料准备简单，流程操作简捷，成本低廉，但与戴氏合金还原法相比，产物的放射性浓度较低。

甲烷气法：在气体靶里充入高纯度的甲烷（99.995%），用氘核轰击通过¹²C（d，n）¹³N核反应生产出¹³N-氨。轰击结束后，用He气作为载气将靶内的活性气体传出并吸收在微酸性的无菌无热源蒸馏水中，吸收过程结束后进行碱化处理，然后进行蒸馏纯化，馏分出的¹³N-NH₃吸收在为酸性的生理盐水溶液中，经过滤除菌后即获得可供注射用的¹³N-NH₃·H₂O显像剂。该法因其过程复杂，需要较昂贵的氘气等原因而未被广泛应用。

鉴于¹³N的物理半衰期只有10min，因此，¹³N-NH₃·H₂O溶液的放射性核纯度、放射化学纯度、化学纯度以及药物质量的控制均取决于良好的生产时间、过程控制、快速的质量控制流程和追溯试验。

核杂质来源：除某些未经处理的靶水中的非挥发性阳离子放射性核素杂质外，还有来自靶窗箔以及少量因¹⁶O（p,pn）¹⁵O和¹⁸O（p,n）¹⁸F反应产生的¹⁵O和¹⁸F标记的杂质，其量取决于入射粒子的能量，也取决于生产方法和途径^[9]。

在利用还原法的生产途径中，由于其过程经过热蒸发过程，因此可以有效地除去[¹⁸F]氟化物和其他以阳离子形式存在的放射性核素杂质。但在该过程中，可能只有以¹⁵O-H₂O形式存在的少量¹⁵O作为杂质核素而存在于¹³N-NH₃·H₂O溶液溶液中，但在生产完成到显像时的一段时间（约10~15min）内，足可以让少量的¹⁵O衰减掉。

在利用就地在线还原法生产¹³N-NH₃的过程中，传出的靶水中可能含有来自靶窗箔膜的阳离子放射性杂质，其成分与含量决定于箔膜的材料、束流强度与能量。在大多数情况下，通过将¹³N-氨吸附在阳离子交换柱上，随后进行分步解吸，以除去阳离子放射性核素杂质。由于其它放射性核素对¹³N-氨的污染比对其它正电子显像剂污染的可能性大，因此，对放射性核纯度的检验建议不仅在合成工艺研究阶段要进行，而且要每隔一段时间进行一次。

核纯度的测定：有两种方法可以进行核纯度的鉴定。其一是利用锗半导体多道γ谱仪测量法进行测定，其γ谱出现一个0.511MeV的主光电峰。在检测中，可能出现一个1.02MeV的总峰，这取决于源的几何条件和探测器效率。其二是半衰期测定法，即取一定剂量的¹³N-NH₃·H₂O溶液，测定其放射性活度，并记录测量时间，然后以一定的时间间隔进行连续测定5个半衰期内¹³N-NH₃·H₂O溶液的放射性活度。以时间为横坐标，放射性活度的对数为纵坐标作图，得到斜率k<0的直线。由此直线上的任何两点可计算得半衰期，¹³N的半衰期为10min，并求得在t=0时的总放射性活度，与原始总放射性活度相比，从而求得¹³N的核纯度。¹³N的核纯度大于99.8%。